癌细胞又一次刷新了奇点糕的认知。
近日，来自意大利坎迪奥洛癌症研究所和都灵大学的科学家发现，在靶向药物的处理下，原本不携带耐药基因突变的癌细胞，竟然真的会通过多种方式提高基因突变频率，以最快的速度产生耐药突变，躲避靶向治疗的击杀[1]。
这是科学家首次证实癌细胞具有适应性变异的技能。
这一发现也打破了“耐药癌细胞在治疗前就存在”这一普遍观点[2]。对于癌症的治疗有重要价值和意义。
这一重要研究成果刊登在顶级期刊《科学》杂志上。通讯作者是Alberto Bardelli和Mariangela Russo，美国哈佛大学的科学家也参与了本研究。
论文封面截图
靶向治疗的诞生，改写了癌症治疗史。然而，靶向治疗也面临着一个严峻的问题，那就是肿瘤的耐药复发。关于肿瘤的耐药复发问题，奇点糕们精心打磨的《医学趋势50讲》有三讲内容涉及到这个问题，感兴趣的朋友请扫描文末二维码试听订阅。
众所周知，肿瘤是一个异质性非常高的组织。因此，一直以来，主流学术观点都认为，在靶向治疗开始之前，耐药突变其实就存在于肿瘤中的某一小部分癌细胞中了。当靶向药物杀灭了绝大部分没有耐药突变的癌细胞之后，那些携带耐药突变的一小撮癌细胞就成了优势群体，迅速增殖扩张，癌症卷土重来[3]。
在奇点糕看来，这个假设那是相当合理的。
不过呢，大概在9年前，麻省总医院癌症中心的科学家发现，在用靶向药物处理携带相应癌基因的癌细胞时，会有一些癌细胞存活下来，表现出对靶向药物的耐受，但是背后的机制却不明确[4]。一些研究表明，可能正是这部分存留下来的癌细胞“火种”，让癌细胞对靶向药物产生了真正的耐药性，最后卷土重来[5，6]。
三年前，麻省总医院癌症中心的科学家把上述研究成果往前推进了一步。他们证明，癌细胞耐药除了依赖治疗之前就存在的耐药突变之外，还有另一种不为人知的方式[7]。
2016年发现的两种不同耐药机制
那么，另外一种方式究竟是啥呢？
这个问题吸引了很多科学家团队的注意力，意大利坎迪奥洛癌症研究所的Alberto Bardelli和Mariangela Russo就是其中之一。
他们没有正面强攻这个问题，而是关心起了看似与这个问题无关的细菌。
他们注意到，早在75年前，印第安纳大学S. E. Luria和范德堡大学的M. Delbruck发现了一个有趣的现象，面对噬菌体的感染，细菌为了生存，自发发生随机突变，以逃避噬菌体的侵袭[8]。
近年来，科学家在研究细菌对抗生素的耐药性时，也发现了类似的“主动进化”现象[9，10]。
我们都知道，对于生命体而言，为了避免有害变异的积累，在适宜的外界条件下，基因突变的频率通常是非常低的。但是，科学家已经在细菌和真菌酵母中发现了，外界有害压力或刺激能增加遗传不稳定性和基因突变频率的机制[11，12]。
例如，在致死浓度的抗生素条件下，细菌会放缓生长速度，以持留菌的形式存活下来。随后DNA错配修复（MMR）效率降低[9，13]，易出错DNA聚合酶增加，提高幸存细菌的适应性突变速率[9，13-15]。在抗生素选择的压力下，那些产生耐药突变的细菌，迅速成为优势群体。
一旦适应新的环境条件之后，细菌就又回到原来的低突变状态，以避免有害的突变出现[13，16]。对于微生物群体而言，上面的过程促进了遗传多样性，提高了细菌对环境的适应能力和耐药能力[13，17，18]。
图源：Pixabay
了解完上述信息，一个问题出现在Alberto Bardelli和Mariangela Russo的脑海：癌细胞会不会也能像细菌那样“独立自主”掌握自己的命运呢？
于是，他俩提出了一个新假说：在靶向药物处理的条件下，那一小撮幸存的癌细胞，会像单细胞生物一下，改变自身DNA修复和复制的机制，以获得适应性突变的能力。（这似乎一下子就拔高了癌细胞的地位，从一个细胞变成一个独立的生命体了）
接下来要做的工作，就是在实验室中验证这个假设了。
Russo选择了微卫星稳定（MSS）的人结肠直肠癌（CRC）细胞系和抗EGFR抗体西妥昔单抗作为研究对象。
用西妥昔单抗处理癌细胞，会杀死绝大多数癌细胞，但是仍有少数癌细胞幸存下来了。当研究人员撤除靶向药物之后，这些癌细胞迅速生长，不过长出来的癌细胞对靶向药物非常敏感。这就证明了幸存下来的癌细胞仅对靶向药物有暂时和可逆的耐药性，并没有出现耐药突变。
不同的处理方式
不过，研究人员还发现，如果延长靶向药物的治疗时间，那一小拨幸存下来的癌细胞就具备对靶向药物的永久性耐药。即使撤除靶向药物，这些细胞也不会重新获得敏感性。这就意味着，耐药突变已经出现了。
这相当于再现了之前的研究成果。那么肠癌细胞的DNA修复和复制的机制，究竟有没有因为靶向药物的处理而发生变化呢？
Russo做了进一步的分析，发现DNA错配修复相关基因（MLH1，MSH2，MSH6）和同源重组相关基因（BRCA2和RAD51）表达水平降低，参与双链断裂修复的基因EXO1也深受影响。
此外，治疗诱导的DNA修复基因表达的降低是瞬时的，在去除靶向药物后表达水平恢复正常。而那些先前对靶向药物产生永久抗性的癌细胞，在靶向药物的处理下则不会降低DNA修复基因的表达。
而且，上述发现在其他结直肠癌细胞系，以及患者治疗前后的肿瘤样本中得到了证实。
总的来说，靶向治疗确实会导致癌细胞的DNA修复能力降低。
靶向药物处理对MMR的影响
那DNA的合成有没有受到影响呢？
事实证明，被靶向药物处理的癌细胞也调整了它的DNA合成过程。和承受抗生素压力的细菌一样，承受靶向药物压力的癌细胞的DNA聚合酶，从保真度高的转向了保真度低的。这就意味着，癌细胞的DNA在复制的过程中更容易出错了，这样就可以增加突变的频率，更快地获取耐药突变。
事实也确实如此，肠癌细胞DNA损伤标志物的增加了，基因组突变和微卫星不稳定性也增加了。
为了生存癌细胞也真是拼了。
不过，这个研究并不清楚靶向药物治疗压力，究竟是通过什么方法诱导了癌细胞体内的这种变化。这也会成为Bardelli和Russo团队的下一个研究方向。
最后，那些对抗癌药物非常熟悉的朋友一定注意到了一个问题。
既然癌细胞为了逃避靶向药物的击杀，改变了自身DNA修复和复制的机制，那么如果在此时再给癌细胞来一剂PARP抑制剂，它是不是就会彻底完蛋了呢？
这个猜想，还需要科学家做进一步的研究。
希望能应了曹雪芹那句话，“机关算尽太聪明，反误了卿卿性命”。
编辑神叨叨
全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟，让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。
课程亮点如下：
1、全面：一网打尽最重磅的医学前沿进展。
在这套《医学趋势50讲》中，我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序，抗癌新药研发等15个重要的前沿领域，帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。
2、紧跟趋势：帮你无缝同步全球认知。
奇点跨学科专业知识团队，依靠强大的自有数据库系统，每天跟踪全球3000多本医学与生命科学领域的重要期刊，实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步，你不需要费心费力，我们把全球脉动送到你的耳边。
3、有趣易懂：不用绞尽脑汁，就能理解全球医学顶尖难题。
医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂，再加上语言的隔阂，导致很多人对此望而却步。这一次，我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品，让你在享受科学之美的同时，轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题，你也可以。
长按识别下图二维码，即可购买这套超值的音频课程。两人拼团即可享有超值优惠价格。
为了进一步提升我们知识服务的品质，欢迎您添加奇点主编的微信，随时交流课程感想。
参考资料：
[1].Mariangela Russo, Giovanni Crisafulli, Alberto Sogari, et al. Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies[J]. Science, 2019.
[2].Misale S, Yaeger R, Hobor S, et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer[J]. Nature, 2012, 486(7404): 532.
[3].Diaz Jr L A, Williams R T, Wu J, et al. The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers[J]. Nature, 2012, 486(7404): 537.
[4].Sharma S V, Lee D Y, Li B, et al. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations[J]. Cell, 2010, 141(1): 69-80.
[5].Oxnard G R. The cellular origins of drug resistance in cancer[J]. Nature medicine, 2016, 22(3): 232.
[6].Ramirez M, Rajaram S, Steininger R J, et al. Diverse drug-resistance mechanisms can emerge from drug-tolerant cancer persister cells[J]. Nature communications, 2016, 7: .
[7].Hata A N, Niederst M J, Archibald H L, et al. Tumor cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition[J]. Nature medicine, 2016, 22(3): 262.
[8].Luria S E, Delbrück M. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance[J]. Genetics, 1943, 28(6): 491.
[9].Gutierrez A, Laureti L, Crussard S, et al. β-Lactam antibiotics promote bacterial mutagenesis via an RpoS-mediated reduction in replication fidelity[J]. Nature communications, 2013, 4: 1610.
[10].Long H, Miller S F, Strauss C, et al. Antibiotic treatment enhances the genome-wide mutation rate of target cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(18): E2498-E2505.
[11].Bjedov I, Tenaillon O, Gerard B, et al. Stress-induced mutagenesis in bacteria[J]. Science, 2003, 300(5624): 1404-1409.
[12].Fitzgerald D M, Hastings P J, Rosenberg S M. Stress-induced mutagenesis: implications in cancer and drug resistance[J]. 2017.
[13].Galhardo R S, Hastings P J, Rosenberg S M. Mutation as a stress response and the regulation of evolvability[J]. Critical reviews in biochemistry and molecular biology, 2007, 42(5): 399-435.
[14].Ponder R G, Fonville N C, Rosenberg S M. A switch from high-fidelity to error-prone DNA double-strand break repair underlies stress-induced mutation[J]. Molecular cell, 2005, 19(6): 791-804.
[15].McKenzie G J, Rosenberg S M. Adaptive mutations, mutator DNA polymerases and genetic change strategies of pathogens[J]. Current opinion in microbiology, 2001, 4(5): 586-594.
[16].Taddei F, Radman M, Maynard-Smith J, et al. Role of mutator alleles in adaptive evolution[J]. Nature, 1997, 387(6634): 700.
[17].Torkelson J, Harris R S, Lombardo M J, et al. Genome‐wide hypermutation in a subpopulation of stationary‐phase cells underlies recombination‐dependent adaptive mutation[J]. The EMBO journal, 1997, 16(11): 3303-3311.
[18].Rosche W A, Foster P L. The role of transient hypermutators in adaptive mutation in Escherichia coli[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1999, 96(12): 6862-6867.
本文作者 | BioTalker
标签： 癌细胞
②文章观点仅代表原作者本人不代表本站立场，并不完全代表本站赞同其观点和对其真实性负责。
③文章版权归原作者所有，部分转载文章仅为传播更多信息、受益服务用户之目的，如信息标记有误，请联系站长修正。
④本站一律禁止以任何方式发布或转载任何违法违规的相关信息，如发现本站上有涉嫌侵权/违规及任何不妥的内容，请第一时间反馈。发送邮件到 88667178@qq.com，经核实立即修正或删除。